Razgovarala: Vesna Hlavaček

Do nas su posljednjih dana doprle vijesti o učinkovitosti liječenja Covida-19  mezenhimalnim matičnim stanicama. Prof. dr. sc. Dragan Primorac izliječio je u Splitu sa svojim timom pacijenta čiji je Covid bio ušao u terminalnu fazu, aplicirajući mu intravenozno spomenute stanice. Zamolili smo našega znanstvenika svjetskog glasa tim povodom za razgovor.

O kakvim je zapravo stanicama riječ?

-Mezenhimalne matične stanice, koje neki zovu mezenhimalne stromalne stanice ili odnedavno „medicinal signaling cells“ multipotentne su stanice s mogućnošću diferenciranja u različite tipove stanica poput stanica hrskavice, koštanih stanica, mišićnih ili masnih stanica. Mogu se izdvojiti iz raznih tkiva, uključujući koštanu srž, pupkovinu, amnionsku tekućinu, masno tkivo, itd. Literatura posebno ističe da se ove stanice ne mogu transformirati u maligne niti mogu stimulirati stanice organizma da postanu maligne, što je bio preduvjet da se krene s kliničkom primjenom ovih stanica. Važno je znati da se u laboratorijskim uvjetima ove stanice mogu diferencirati u koštane, masne, mišićne ili stanice hrskavice. Još je važnije znati da takvu diferencijaciju ove stanice ne mogu napraviti u organizmu (in vivo) nakon što ih apliciramo intravenozno ili na neki drugi način. Ove stanice imaju snažan protuupalni, imunomodulatorni, anti-apoptotični - sprječavaju smrt stanice - ali i regenerativni učinak. U slučaju spomenutog pacijenta, radili smo sistemsku (intravenoznu) primjenu mezenhimalnih matičnih stanica, s ciljem da se distribuiraju u sva oštećena tkiva. Postupak smo radili u tri akta i svaki put pacijent je primio oko 140 milijuna mezenhimalnih matičnih stanica, prethodno laboratorijski selektiranih, uzgajanih u posebnim, strogo kontroliranim uvjetima. Stanice su dobivene iz koštane srži zdravog donora, a protočnom citometrijom su potvrđeni za njih tipični CD-biljezi. Iznimno je značajno što ove stanice ne sadrže glavni sustav tkivne podudarnosti (HLA) čime se sprječava imunosna reakcija organizma primatelja na stanice donora.

Na koji način one pridonose liječenju?

-Nakon sistemske primjene mezenhimalnih matičnih stanica intravenoznim putem, najveći broj stanica ostane zarobljen u plućnim kapilarama, što je povoljno svojstvo s obzirom na njihovo lokalno djelovanje. Ono što znamo je da mezenhimalne matične stanice izazivaju snažan protuupalni učinak putem sekrecije protuupalnih citokina i kemokina poput IL-10, TGF-beta, prostaglandina E2 (PGE2) i drugih. Posebno značajna je njihova uloga u indukciji promjene fenotipa tkivnih makrofaga iz proinflamatornog M1 fenotipa u tzv. anti-inflamatorni M2 fenotip makrofaga, čija je uloga ključna, između ostalog i u tkivnom popravku. Rezultati objavljeni u časopisu iz grupacije Nature od prije nekoliko dana, sugeriraju da osim parakrine funkcije, odnosno lučenja bioaktivnih supstanci, mezenhimalne matične stanice djeluju putem direktnog staničnog kontakta i međustaničnih interakcija. Literatura navodi, a mi smo tome osobno svjedočili u kliničkoj praksi, veliki učinak mezenhimalnih matičnih stanica u snižavanju vrijednosti proteina akutne faze upale koji proizvodi jetra ili C-reaktivnog proteina (CRP-a) te D-dimera, inače sastojaka razgradnje fibrinskog ugruška. Između ostalih, ta dva parametra su među ključnim prognostičkim čimbenicima u oboljelih od Covid-19, što samo za sebe puno govori.

Riječ je o regenerativnoj metodi?

-Točno, mezenhimalne matične stanice značajno pospješuju regeneraciju uključujući i regeneraciju tkiva čije je oštećenje u oboljelih od COVID-19 ključan razlog sustavnog oštećenja tkiva te uključujući i regeneraciju epitela i endotela krvnih žila, sprečavaju apoptozu (programiranu smrt stanica) te ožiljkavanje. Navedeni učinak ostvaruje se putem brojnih faktora uključujući EGF, KGF, HGF, VEGFA, PGE2, itd. Osim toga, mezenhimalne matične stanice imaju jak antibiotski učinak posredstvom „prirodnog antibiotika“, molekule LL-37.

Već godinama u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina, baš kako to čine timovi  američkih i izraelskih znanstvenika u svojim sredinama, radite na projektu mezenhimalnih matičnih stanica?

-Što se tiče liječenja teško oboljelih od Covid-19, sjajno surađujemo s kolegama iz Slovenije. Naši zajednički rezultati sugeriraju golem učinak mezenhimalnih matičnih stanica u liječenju akutnog respiratornog sindroma (ARDS), koja se pojavljuje kod bolesnika s teškom kliničkom slikom COVID-19. S druge strane imamo veliko iskustvo u liječenju oboljelih od osteoartritisa mezenhimalnim matičnim stanicama. Rezultati studija rađenih u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina, sugeriraju da intra-artikularna primjena autolognog mikrofragmentiranog masnog tkiva koje sadrži mezenhimalne matične stanice, ali i niz drugih stanica kod pacijenata s osteoartritisom za posljedicu ima statistički značajno poboljšanje kliničkog statusa pacijenata u odnosu na početne rezultate. Dosadašnje kliničke studije koje provodimo, pokazuju da ovakav oblik terapije dovodi do povećanja razine glikozaminoglikana, ključnih molekula hijaline hrskavice, što posljedično prati smanjenje boli te poboljšanje pokretljivosti promatranih pacijenata. Upravo u području liječenja osteoartritisa mezenhimalnim matičnim stanicama, Specijalna bolnica Sv. Katarina pozicionirala se kao jedan od europskih lidera.

Trenutačno na taj način pokušavate liječiti Covid-19, no, je li moguće iskoristiti mezenhimalne matične stanice, primjerice i u liječenju Parkinsonove i Alzheimerove bolesti, u kojih bi, po logici stvari, regeneracija vrlo dobro došla? Pobolijevanje Parkinsonom i Alzheimerom dobiva u svijetu razmjere epidemije... ali, lijeka nema...

-Trenutno se provodi veliki broj kliničkih istraživanja s ciljem utvrđivanja terapeutskih učinaka mezenhimalnih matičnih stanica u liječenju cijelog niza neurodegenerativnih bolesti, astme, sarkoidoze, autoimunih bolesti itd., te valja pričekati rezultate ovih studija.

Glasovit ste, svestran znanstvenik. Pedijatar, forenzičar, genetičar. Vaši radovi izlaze u časopisima poput Nature, Science... Predsjednik ste Upravnoga odbora Specijalne bolnice Sv. Katarina. Kojim se svojim znanstvenim dostignućima osobito ponosite?

-Područja mog znanstvenog djelovanja su vrlo široka, a doprinose trebaju objektivizirati drugi, no kad me već pitate istaknut ću ih nekoliko. Još 1993., prvi na svijetu smo primijenili analizu DNA u svrhu identifikacije skeletnih ostataka pronađenih u masovnim grobnicama. U području kliničke medicine nedugo nakon toga, sa suradnicima sam objasnio molekularni mehanizam blagog oblika bolesti krhkih kostiju u djece (Osteogenesis Imperfecta). Nedugo nakon sa svojim timom sam otkrio molekularni mehanizam nastanka bolesti nanomelia kojoj u podlozi leži oštećen transport poruke prepisane s DNA ili glasničke RNA. Nakon toga u časopisu Science objavljujemo izvorne rezultate o podrijetlu Europljana među njima i Hrvata. Kao kontinuitet rada u tom području, u časopisu Nature, objavljujemo rezultate koji predstavljaju značajan iskorak u razumijevanju jedne od najznačajnijih migracija anatomski modernog čovjeka koja se dogodila prije 75.000 godina s područja Afrike. No, područje mog najvećeg interesa je personalizirana medicina i čini me ponosnim da smo  u Hrvatskoj završili klinička istraživanja kojima smo po prvi put utvrdili molekularni mehanizam učinka mezenhimalnih stromalnih matičnih stanica izdvojenih iz masnog tkiva na oštećenu zglobnu hrskavicu u oboljelih od osteoartritisa. Snaga stanica tzv. stromalne vaskularne frakcije (mezenhimalne matične stanice, supraadventicijske adipozne stromalne stanice, periciti, progenitori endotelnih stanica te zrele endotelne stanice) je golema i one putem svog protuupalnog, imunomodulatornog, angiogenetskog, antiapoptotičkog učinka potiču učinak cijeljenja i regeneracije oštećenog tkiva. Točnije, navedene stanice putem međusobne interakcije i putem lučenja niza proteina s gore navedenim učincima, mijenjaju okoliš u kojem djeluju ključne stanice hrskavičnog tkiva (hondrociti) te posljedično podižu razinu ključnih molekula hrskavice-glikozaminoglikana. Sve to posljedično dovodi do smanjenja boli i poboljšanja funkcije zgloba. Prije svega nekoliko godina u suradnji s tvrtkom u vlasništvu čuvene američke Mayo Clinic u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina po prvi put smo sustavno uveli farmakogenomsko testiranje u rutinsku kliničku praksu, a na tu temu smo objavili desetke znanstvenih radova i knjiga čime smo Hrvatsku snažno pozicionirali na globalnim znanstvenim mapama.

U opticaju je već vijest o petom valu Covida...

-Usprkos nepoznanicama, budućnost SARS-CoV-2 je već danas određena. Uostalom, tako govore i vodeći svjetski virolozi koji ne dvoje da će SARS-CoV-2 doživjeti jedan od tri moguća scenarija. Prvi je da će virus nestati iz ljudske populacije te da će se zadržat u svom prirodnom životinjskom rezervoaru. Isto tako, moguće je da će virus nestati iz ljudske populacije, ali će se i dalje sporadično pojavljivati u određenim dijelovima svijeta kako to upravo čini MERS-a ili ptičja gripa. Zadnji scenarij predviđa sezonsko pojavljivanje virusa (slično gripi ili blagim prehladama izazvanim drugim korona virusima). Bez obzira na završni scenarij, svijet ide dalje.

Što Vama znanost znači u životu?

-Medicina je oduvijek bila moja ljubav, no znanost mi je bila i ostala inspiracija u traženju novih znanja, novih istina. Nikada nisam ostajao vezan okovima postojećih znanja i konstantno traženje novoga, put je kojim kročim. I tako tridesetak godina.

Što rado čitate? Koju glazbu slušate?

-U zadnje vrijeme sve više povijesne knjige. Upravo sam sudjelovao u promociji jedne divne knjige mog prijatelja i mentora nobelovca Shimon Peresa „Nema mjesta za male snove. Hrabrost, imaginacija i stvaranje modernog Izraela“, koju bih preporučio svima. Što se tiče glazbe, tu je uvijek ozbiljna glazba koja relaksira i uz koju najbolje razmišljam, ali dok vozim uvijek me prati glazba Olivera, Tedija  Spalata, Gibonnija, Kemala Montena... Isto tako nikako da se odmaknem od glazbe tinejdžerskih godina, Terrya Jacks-a, F.R. Davida, Davida Bowiea, Brucea Springsteena i naravno „Drugog načina“ i Divljih Jagoda.  Jednom mi je netko rekao “O osamdesetim bi trebala djeca učiti u školama, kako bi nove generacije znale za vrijeme kad je glazba bila glazba, a filmovi bili filmovi”.

Imate li hobi?

-Što se tiče sporta i dalje su to nogomet, trčanje, biciklizam, hodanje po Sljemenu ili Marijanu, i tu je nezaobilazni taekwondo.